生命的奧秘

<<傳統的固態腫瘤反應評估標準(RECIST criteria)並
不適用於免疫治療，這是因為免疫治療一開始會造成
免疫細胞的浸潤，使得腫瘤看起來更大，並不見得一
定是惡化的跡象；Wolchok醫師提出了比較適合免疫治
療的評估標準，稱為免疫相關反應評估標準(immunerelated
response criteria, irRC)，提出有4種反應的型態：
腫瘤縮小、腫瘤大小長期穩定或緩慢變小、腫瘤一開
始變大後縮小、產生新的病灶後腫瘤再縮小(16)。另
外免疫治療要達到反應的時間，一般比較長，與傳統
化療很不一樣。而一些腫瘤雖然沒有變小，但卻可以
長時間維持穩定的病人，可以因此獲得長期存活的好
處；也由於以上幾點，讓習慣傳統化療或是標靶治療
的醫師們，可能必須了解免疫治療的這些特點，也要
熟悉這些免疫相關副作用的處理.

以上摘至(從第一屆唐獎生技醫藥獎談癌症免疫治療的展望
文、圖/張景明 張金堅* 澄清醫院中港院區血液腫瘤科 外科*)>>
我的評論:方向正確但因受限於人類生物特性限制所以人體的免疫系統想要然完全啟動,只靠藥物是無法達成的所以療效1缺乏永久記憶性2缺乏累積性(治療次數愈多療效愈高)主動式免疫療法就是因為缺乏這二種特性未來想要開發成功來治療末期癌症.難.難.難.

免疫治療可以分成主動免疫和被動免疫兩種型式。主動免疫是指讓病人自主性的產生抗體來對抗癌症，癌症疫苗是最好的例子；被動免疫則是指讓抗體藥物進入 人體後，對抗癌症細胞抗原的治療方法，目前醫界所稱的「標靶療法」，就是利用被動免疫的原理來治療癌症。標靶療法是指找出癌症抗原，再針對這種抗原發展出 單株抗體，抗體進入人體後，會自動尋找它的抗原，彼此發生反應，產生治療效果。這種自動尋找抗原的行動，好像巡曳飛彈自行尋找標的物摧毀的道理相同，因此 稱為標靶療法。

　　就目前醫學發展來說，被動免疫已經有很大的進展，醫界針對每個癌症病人之基因表現及預後因子的差異，利用標靶療法直接阻斷腫瘤細胞的生長繁殖，而不致傷害或破壞正常細胞，已是治療新趨勢。(以上摘至乳癌防治基金會 )

 以目前來說研發標靶藥物都有不錯的成果而癌症疫苗在世界各大藥廠研發下到目前沒有任何一家成功過,即使在FDA二期臨床試驗成果不錯在三期臨床試驗都失敗了.為何標靶藥物可以成功而癌症疫苗卻全部失敗原因何在?標靶藥物的單株抗體是針對癌細胞某種特定抗原製成的抗體藥物來消滅癌細胞並不是靠起動人體自己免疫系統來產生抗體消滅癌細胞的.癌症疫苗的作用是要起動人體自己免疫系統來消滅癌細胞兩者的差異就在這,以我對末期癌症的經驗及人體免疫系統真正進行對抗癌細胞的過程的膫解癌症疫苗要通過FDA成為上市的新藥難度很高.但不代表癌症疫苗完全沒有效果如果是用在早期癌症腫瘤經手術切除後體內尚有殘餘微量癌細胞這時若能啟動免疫系統(沒有能力全部只能部份啟動)這時效果應該會有(待續)

(為了避免流行病大傳染兒童疫苗的接種利大於弊)現在罹癌人口的年齡層都有下降的趨勢年輕人及兒童罹癌人口都在上升,對這種現象我的看法是有可能是兒童接種疫苗的關係雖然這些法定接種疫苗雖都具有安全性的但畢竟是弱病毒的疫苗,而且人的免疫系統對抗原的辨識能力建立在於母體內及出生後的半年才完成,這時接種疫苗雖可讓嬰兒產生抗體但在過程中是否有可能讓體內產生轉形細胞(病毒感染的細胞從正常變成不正常的過程叫「轉形」)或是傷害到正在成長的免疫系統而造成未來致癌的成因雖然這種機率很小但還是有可能.

腫瘤手術後後癌細胞是否會擴散?以我對人體感應力來講腫瘤手術只會牽動到相關組織不會造成全身性的牽動,就舉例來說直腸癌手術後就會牽引到整個大.小腸腸繫膜潛藏的癌細胞,子宮系統牽引到腹膜系統而這些系統潛藏的癌細胞就會蠢蠢欲動但即使要跑出去的也是微量的,至於電.化療則不會引起擴散.

癌症.糖尿病.阿茲海默症.紅斑性狼瘡.子宮內膜異位症.退化性關節這些疾病看似互相沒有關聯其實在人體系統運作下他們是息息相關的,這些等等疾病都是在人體系統的缺失下所產生的疾病,人體全身細胞的運作不管是內分泌.神經.免疫等系統它們都是環環相扣相互影響,科學家在作研究時也發現到人體就像個蜘蛛網你無論碰觸任何一點都避免不了牽動了整個蜘蛛網所以現在幾乎所有的疾病都是無法根治的都是以控制及舒緩為主(二)藥物為何會有副作用?大家都習以為常認為藥物多多少少都會有副作用的不論中西藥,其實原理就是牽動了其他的部份.就因為人體具有這種特性醫學上想要根治其中一項疾病就必須同步進行所有疾病根治性的治療,想想看在現今的 醫學上做得到嗎?

(文章出處來自癌友jon以前翻譯國外醫學期刊的文章他刊載於雅虎部落格上讓大家對於癌症有更深一層瞭解,感謝他的翻譯,現在雅虎部落格已經關閉了但這好的醫學資訊我覺得不應自此消失我將此篇文章po出來.若有侵犯版權請告知我我會刪掉此文章.謝謝)

我們跟癌症宣戰了幾十年，大把大把的鈔票投入在癌症研究裏，為何至今還無法根治?沒錯，治療癌症真的是，困難重重，撲朔迷離，惱人又難搞。

簡單講，癌症非單一種病，並沒有一帖特效藥可治療所有癌症。兩百多種癌症裡，各自有其怪癖跟治療眉角。每種癌又分多種不同類型，例如不同類型乳癌要用不同療程來對付。即使同一類型乳癌長在兩個人身上，基因變異表現不盡相同，用藥不同，亦影響乳癌病人的預後評估。

即使在同一個人身上，癌症腫瘤也會顯現出不同面貌。癌症細胞循自己的模式進化，不受限於正常身體的生命機制掌控。它肆意篡改本身基因，無忌憚地自我滋生。更有如大自然的動、植物一樣，使出詐敵技倆以求生存、繁衍。腫瘤細胞能夠找尋新出路來抵制藥物的作用，功力提升後，更加速壯大。

如今，我們曉得單一個腫瘤就有能力分化出相異特質。英國倫敦癌症研究機構的 Charles Swanton 用前所未見的細膩方法去研究、分析四顆腎臟癌腫瘤，找出其複雜的性質。他指出腎癌細胞從腫瘤的一頭到另外一頭，有著極度不同的基因變異。此種變異非同小可，嚴重影響到癌症的治療用藥與病患的預後評估。基本上，一顆腫瘤並非只是單純個體，而是一個完整複雜的世界。

此圖是 Swanton 分析研究的其中一顆腫瘤，來自於倫敦皇家醫院一名病患的腎臟。Swanton 的團隊從這顆腫瘤的不同部位抽取九份樣本，也在病患的腎臟周邊和胸腔採集轉移病兆的標本。

Swanton 發現即使是在此原生腫瘤中也有著令人驚奇的變異，所有樣本總共有128個基因突變，其中有1/3的突變存在於所有樣本中，卻有1/4的突變隸屬於獨立不同的樣本。

這顆原生腫瘤已經分化、繁衍成兩股後代，R 4a 與R4b (進化樹圖)。R 4a 的一部分複製其染色體散播出去，成為病患胸腔中轉移的腫瘤群。其餘的部分留在原腫瘤內繼續衍生。原生腫瘤先是從單一個腎癌細胞發展起來，看起來也像似顆單純腫瘤，卻已在內部進化成多個不同的獨立區域。

例如，Swanton發現一已知的腎臟癌基因突變VHL在所有的樣本中都可檢出，但只顯現在腫瘤進化樹圖的主幹上(藍色橫線)。衍生出去各自打拼的兩股主分支(黃色與綠色線)，卻各自生成其特有突變基因。Swanton也發現了由異趨同的演化的現象，不同個體群各自發生相同的基因突變。在此例中，三股分支(黃、綠與紅)都有SETD2的基因突變。其餘的三顆腫瘤也顯示出讓人迷惑、費解的分化史。

南加州大學的腫瘤遺傳學家Darryl Shibata以醫生判讀病例來打比方，「一位良醫仔細問診病患後，通常可先預估出八九不離十的病人檢驗結果來佐證，一般醫生如果直接開單做檢驗，報告出現的數據往往讓他丈二金剛摸不著腦袋。」同理，重建一顆癌症腫瘤的演化歷程足以釐清其令人費解的多重基因突變。 Shibata套上一句現代演化生物學的開創者Theodosus Dobzhansky的名言「沒有演化的思維，生物學是沒有意義的。」

Swanton的研究解釋了為何癌症臨床上踢到許許多多的鐵板，其結果對癌症研究的決策影響，意義非凡。

單就癌症生物標記的問題而言。幾世紀來，科學家一直試圖尋找出能代表癌症的生物分子，用以凸顯它不斷增生的特性和弱點等等。他們有找到一拖拉庫，成千上萬種中，只有百種左右被拿來實際試用。

Swanton認為問題在於人們大都「以管窺天」。單只取一筆活體切片，就想以看到的生物標記來代表整顆腫瘤的特質，這是個大問題。這樣的生物標記很可能只是腫瘤的一小部分，並非完整。以Swanton 的病人為例，一顆腫瘤中發現有預後評估良好跟差的基因特徵同時存在。他解說，「要抓出高可信度的生物標記，在同一顆腫瘤的所有切片樣品裏都必須有它的存在。位居於進化樹圖主幹上的生物標記，比分枝上的更具代表性。」

同樣方式用於治療癌症，「客制用藥」會是醫療跨出的下一步。意指，針對病人本身腫瘤的弱點來治療。謹記，一顆腫瘤並非單純個體，如果標靶藥物只是辨識分枝上突變的基因，就只能攻擊到小部分腫瘤。更慘的是，癌的「分化大水庫」完整無傷，待它產生抗藥性，腫瘤重新長大，新生的癌細胞功力更強。一顆腫瘤像隻九頭蛇怪，砍掉一個頭，就長出更多來；非得要整隻殺死我們才能罷休。

這就說明了現今標靶藥物，療效只能維持一段時間。Swanton談到「我們每天都有癌症病人，起初標靶藥的療效不錯，漸漸就產生抗藥性。」「唯有從細胞多樣進化，適者生存的角度才能摸索出為何癌症在臨床上常居優勢，打敗醫療的道理。」。解決之道，找尋其「驅動突變」以代表一顆完整腫瘤的特性，通常就是在癌症幹細胞本身，而非其分化衍生的細胞中，那才會是標靶藥的紅心。

Swanton 的研究結果也說明了為何轉移的腎臟癌病患在他們的腎原生腫瘤切除後，有較佳的療效。Swanton說「很有可能是原生腫瘤切除後，一併除掉了腎癌分化成多樣化的出路，癌細胞的資源變少，無法去抵擋、適應環境的壓力的緣故，所以病人有較佳的預後。」

此項研究也可能帶給破譯癌症遺傳基因的科學家們新的麻煩。這群科學家必須將一顆腫瘤背後整套突變全都標示出來，以便理解癌症的發展與其弱點。但是，他們目前研究的做法是，只從每位病患採取單一切片樣本，這往往和實際差很大。

困難在於同一顆腫瘤採集多筆切片樣本；且將其全部檢體按基因來定序，花費相當龐大。也可變通將一筆樣本切片基因定序多次，但此非最佳方案，充其量只能代表腫瘤的一小部分，近似瞎子摸象。話又說回來，這其實就是針對問題而解決問題應下的苦工和該幹的重活兒。

不幸的是，多次基因定序要花更多錢。這對已經是花費不貲的癌症基因探索計劃，雪上加霜。我們只能在花費與成果的槓桿上，拿捏得宜，找到平衡點。

不過，在令人沮喪的烏雲裡還透出一絲曙光。癌症雖是難搞，病人的存活率仍舊年年在增加。如今，有一半癌症病人存活超過五年。癌症像似個無可匹敵的對手，我們卻正在痛扁它。誠如Swanton 研究顯示，勝利並非一蹴可及，一步一腳印，經年累月的努力，才是王道。

回頭再看Swanton如何完成這項研究。他要借助臨床實驗的癌症病人，再跟他的外科醫生密切配合，正確採得全部所須要的切片樣本。他們光是採集所有的切片樣本，就花了四年時間。期間，幫忙切除、取得研究所有需要的癌症腫瘤的外科醫生Tim Christmas不幸過世。Swanton說「一位了不起的傢伙，他在歐洲被公任是個非常有才華的外科醫生，我們把研究當成他的遺產來做。」

一旦有了足夠的樣本，Swanton 將天底下最好的基因技術派上用場。他以基因定序為手段去找出每個突變的基因，就等於要找出一本書的所有錯字。包括檢驗不同基因的活性變化，尋找基因結構的迥變，染色體數目的正確性等等。其他相似的計劃通常只會聚焦去找突變的基因，但是，這回像是在一本章節亂七八糟，印刷污損的書中去找出所有的錯字。

「我們運用了所有能夠掌握到的基因組學技巧，」Swanton解釋說「就連這樣，也只是搔刮到癌症腫瘤複雜性內的一點皮毛而已。有這麼一說，指派一整個科學研究機構也只能專做破譯單一顆腫瘤基因的工作。」 光是處理產生出的數據就是一項挑戰。「電腦伺服器過載，當了兩、三個月。」Swanton又說「我們肯定要加碼投資在電腦運算能力和生物資訊的專業知識。」

Swanton的研究只是個肇端，我們應該多開這種研究專案，才能真正去了解癌症。Swanton只分析了四個腫瘤。他說，「我們需要去同樣重複分析數十甚至數百個腫瘤。」

癌疫苗是屬於主動式免疫療法何謂主動式免疫療法在此我就不再敘述,這個乳癌疫苗現在正在做臨床實驗我從他的早期臨床實驗及人體免疫

機制來看我認為這個疫苗是有效的.但是要達到何種成效才算是有效了?通常化療藥物的實驗常以(一)腫瘤縮小率(二)無病存活期(三)整體存活

期來作依據只是現在新的化療藥物在整體存活期這方面的表現並不理想,但有國外學術報告說癌症疫苗並不會使腫瘤縮小但可提高患者整體

存活期如果是這樣子的話藥廠.病患.FDA會接受嗎?我認為乳癌疫苗在治療早期乳癌與末期乳癌是有差異的,基本上在整體存活期這方面我認

為會提升的,如果只單獨使用乳癌疫苗治療末期病患腫瘤縮小率是有疑問的,雖然這次試驗有搭配到其他的藥物但我對腫瘤縮小率這部分並不

看好因化療的藥物在治療腫瘤與人體免疫系統自行清除腫瘤這兩種進行過程上的表現是不一樣的化療藥物若發揮作用所呈現的是指數直接

下降腫瘤直接縮小甚至消失而乳癌疫苗只能讓:人體一部份的免疫系統啟動,任何藥物想要來達到的人體全面性的免疫系統啟動是不可能的

事.乳癌疫苗我認為用在早期乳癌應該效果不錯看看未來有沒有機會來取代賀癌平(被動式免疫療法),賀癌平的藥價實在太高了(待續)