(文章出處來自癌友jon以前翻譯國外醫學期刊的文章他刊載於雅虎部落格上讓大家對於癌症有更深一層瞭解,感謝他的翻譯,現在雅虎部落格已經關閉了但這好的醫學資訊我覺得不應自此消失我將此篇文章po出來.若有侵犯版權請告知我我會刪掉此文章.謝謝)

我們跟癌症宣戰了幾十年,大把大把的鈔票投入在癌症研究裏,為何至今還無法根治?沒錯,治療癌症真的是,困難重重,撲朔迷離,惱人又難搞。

簡單講,癌症非單一種病,並沒有一帖特效藥可治療所有癌症。兩百多種癌症裡,各自有其怪癖跟治療眉角。每種癌又分多種不同類型,例如不同類型乳癌要用不同療程來對付。即使同一類型乳癌長在兩個人身上,基因變異表現不盡相同,用藥不同,亦影響乳癌病人的預後評估。

即使在同一個人身上,癌症腫瘤也會顯現出不同面貌。癌症細胞循自己的模式進化,不受限於正常身體的生命機制掌控。它肆意篡改本身基因,無忌憚地自我滋生。更有如大自然的動、植物一樣,使出詐敵技倆以求生存、繁衍。腫瘤細胞能夠找尋新出路來抵制藥物的作用,功力提升後,更加速壯大。

如今,我們曉得單一個腫瘤就有能力分化出相異特質。英國倫敦癌症研究機構的 Charles Swanton 用前所未見的細膩方法去研究、分析四顆腎臟癌腫瘤,找出其複雜的性質。他指出腎癌細胞從腫瘤的一頭到另外一頭,有著極度不同的基因變異。此種變異非同小可,嚴重影響到癌症的治療用藥與病患的預後評估。基本上,一顆腫瘤並非只是單純個體,而是一個完整複雜的世界。

此圖是 Swanton 分析研究的其中一顆腫瘤,來自於倫敦皇家醫院一名病患的腎臟。Swanton 的團隊從這顆腫瘤的不同部位抽取九份樣本,也在病患的腎臟周邊和胸腔採集轉移病兆的標本。

Swanton 發現即使是在此原生腫瘤中也有著令人驚奇的變異,所有樣本總共有128個基因突變,其中有1/3的突變存在於所有樣本中,卻有1/4的突變隸屬於獨立不同的樣本。

這顆原生腫瘤已經分化、繁衍成兩股後代,R 4a R4b (進化樹圖)。R 4a 的一部分複製其染色體散播出去,成為病患胸腔中轉移的腫瘤群。其餘的部分留在原腫瘤內繼續衍生。原生腫瘤先是從單一個腎癌細胞發展起來,看起來也像似顆單純腫瘤,卻已在內部進化成多個不同的獨立區域。

例如,Swanton發現一已知的腎臟癌基因突變VHL在所有的樣本中都可檢出,但只顯現在腫瘤進化樹圖的主幹上(藍色橫線)。衍生出去各自打拼的兩股主分支(黃色與綠色線),卻各自生成其特有突變基因。Swanton也發現了由異趨同的演化的現象,不同個體群各自發生相同的基因突變。在此例中,三股分支(黃、綠與紅)都有SETD2的基因突變。其餘的三顆腫瘤也顯示出讓人迷惑、費解的分化史。

南加州大學的腫瘤遺傳學家Darryl Shibata以醫生判讀病例來打比方,「一位良醫仔細問診病患後,通常可先預估出八九不離十的病人檢驗結果來佐證,一般醫生如果直接開單做檢驗,報告出現的數據往往讓他丈二金剛摸不著腦袋。」同理,重建一顆癌症腫瘤的演化歷程足以釐清其令人費解的多重基因突變。 Shibata套上一句現代演化生物學的開創者Theodosus Dobzhansky的名言「沒有演化的思維,生物學是沒有意義的。」

Swanton的研究解釋了為何癌症臨床上踢到許許多多的鐵板,其結果對癌症研究的決策影響,意義非凡。

單就癌症生物標記的問題而言。幾世紀來,科學家一直試圖尋找出能代表癌症的生物分子,用以凸顯它不斷增生的特性和弱點等等。他們有找到一拖拉庫,成千上萬種中,只有百種左右被拿來實際試用。

Swanton認為問題在於人們大都「以管窺天」。單只取一筆活體切片,就想以看到的生物標記來代表整顆腫瘤的特質,這是個大問題。這樣的生物標記很可能只是腫瘤的一小部分,並非完整。以Swanton 的病人為例,一顆腫瘤中發現有預後評估良好跟差的基因特徵同時存在。他解說,「要抓出高可信度的生物標記,在同一顆腫瘤的所有切片樣品裏都必須有它的存在。位居於進化樹圖主幹上的生物標記,比分枝上的更具代表性。」

同樣方式用於治療癌症,「客制用藥」會是醫療跨出的下一步。意指,針對病人本身腫瘤的弱點來治療。謹記,一顆腫瘤並非單純個體,如果標靶藥物只是辨識分枝上突變的基因,就只能攻擊到小部分腫瘤。更慘的是,癌的「分化大水庫」完整無傷,待它產生抗藥性,腫瘤重新長大,新生的癌細胞功力更強。一顆腫瘤像隻九頭蛇怪,砍掉一個頭,就長出更多來;非得要整隻殺死我們才能罷休。

這就說明了現今標靶藥物,療效只能維持一段時間。Swanton談到「我們每天都有癌症病人,起初標靶藥的療效不錯,漸漸就產生抗藥性。」「唯有從細胞多樣進化,適者生存的角度才能摸索出為何癌症在臨床上常居優勢,打敗醫療的道理。」。解決之道,找尋其「驅動突變」以代表一顆完整腫瘤的特性,通常就是在癌症幹細胞本身,而非其分化衍生的細胞中,那才會是標靶藥的紅心。

Swanton 的研究結果也說明了為何轉移的腎臟癌病患在他們的腎原生腫瘤切除後,有較佳的療效。Swanton說「很有可能是原生腫瘤切除後,一併除掉了腎癌分化成多樣化的出路,癌細胞的資源變少,無法去抵擋、適應環境的壓力的緣故,所以病人有較佳的預後。」

此項研究也可能帶給破譯癌症遺傳基因的科學家們新的麻煩。這群科學家必須將一顆腫瘤背後整套突變全都標示出來,以便理解癌症的發展與其弱點。但是,他們目前研究的做法是,只從每位病患採取單一切片樣本,這往往和實際差很大。

困難在於同一顆腫瘤採集多筆切片樣本;且將其全部檢體按基因來定序,花費相當龐大。也可變通將一筆樣本切片基因定序多次,但此非最佳方案,充其量只能代表腫瘤的一小部分,近似瞎子摸象。話又說回來,這其實就是針對問題而解決問題應下的苦工和該幹的重活兒。

不幸的是,多次基因定序要花更多錢。這對已經是花費不貲的癌症基因探索計劃,雪上加霜。我們只能在花費與成果的槓桿上,拿捏得宜,找到平衡點。

不過,在令人沮喪的烏雲裡還透出一絲曙光。癌症雖是難搞,病人的存活率仍舊年年在增加。如今,有一半癌症病人存活超過五年。癌症像似個無可匹敵的對手,我們卻正在痛扁它。誠如Swanton 研究顯示,勝利並非一蹴可及,一步一腳印,經年累月的努力,才是王道。

回頭再看Swanton如何完成這項研究。他要借助臨床實驗的癌症病人,再跟他的外科醫生密切配合,正確採得全部所須要的切片樣本。他們光是採集所有的切片樣本,就花了四年時間。期間,幫忙切除、取得研究所有需要的癌症腫瘤的外科醫生Tim Christmas不幸過世。Swanton說「一位了不起的傢伙,歐洲被公任是個非常有才華的外科醫生,我們把研究當成他的遺產來做。」

一旦有了足夠的樣本,Swanton 將天底下最好的基因技術派上用場。他以基因定序為手段去找出每個突變的基因,就等於要找出一本書的所有錯字。包括檢驗不同基因的活性變化,尋找基因結構的迥變,染色體數目的正確性等等。其他相似的計劃通常只會聚焦去找突變的基因,但是,這回像是在一本章節亂七八糟,印刷污損的書中去找出所有的錯字。

「我們運用了所有能夠掌握到的基因組學技巧,」Swanton解釋說「就連這樣,也只是搔刮到癌症腫瘤複雜性內的一點皮毛而已。有這麼一說,指派一整個科學研究機構也只能專做破譯單一顆腫瘤基因的工作。」 光是處理產生出的數據就是一項挑戰。「電腦伺服器過載,當了兩、三個月。」Swanton又說「我們肯定要加碼投資在電腦運算能力和生物資訊的專業知識。」

Swanton的研究只是個肇端,我們應該多開這種研究專案,才能真正去了解癌症。Swanton只分析了四個腫瘤。他說,「我們需要去同樣重複分析數十甚至數百個腫瘤。」

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    鳳山.一法 發表在 痞客邦 留言(1) 人氣()